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來自山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院,瑞典卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human omerase reverse transcriptase)的一種新功能——這種與維持端粒長度與功能有關(guān)的酶在癌癥發(fā)展過程中扮演了重要角色,通過靶向這種酶,也許能防止癌癥的發(fā)展。相關(guān)成果公布在Oncogene雜志上。文章的*作者是山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉志芳副教授,通訊作者是卡羅林斯卡大學(xué),山東大學(xué)“泰山學(xué)者海外特聘專家”徐大為副教授,他曾建立即時PCR定量方法檢測端粒酶活性,并發(fā)現(xiàn)人類巨細胞病毒(hCMV)通過轉(zhuǎn)錄因子Sp1激活hTERT基因誘導(dǎo)端粒酶活性,闡明hCMV 促進癌變的分子機制,在研究中發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)胃癌細胞衰老抑制癌細胞生長的分子FoxM1和RBP2等,并對其功能進行了研究。
端粒是位于真核生物線性染色體末端的由DNA和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物結(jié)構(gòu),它對于基因組的完整性以及染色體的穩(wěn)定性發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,端粒DNA長度以及其結(jié)構(gòu)的維持與細胞衰老和癌癥發(fā)生密切相關(guān)。在有端粒酶活性的細胞中,端粒酶途徑是端粒DNA長度維持的主要機制;當(dāng)端粒酶缺失時,細胞也可以通過同源重組途徑維持端粒DNA長度。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human omerase reverse transcriptase, hTERT)是端粒酶的催化亞基,功能是在染色體末端添加端粒重復(fù)序列,與維持端粒長度與功能有關(guān)。臨床研究表明,較高的hTERT基因表達與癌癥的發(fā)展和預(yù)后不良有關(guān),但對于其中的機制,科學(xué)家們至今還不清楚。由于上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和癌癥干細胞(CSCs)是癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的主要因素,而研究也證明端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶具有除了端粒延長功能以外的多種生物活性,因此在這篇文章中,研究人員進行了深入分析,以胃癌GC作為模型,發(fā)現(xiàn)了hTERT在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中的新功能。
研究人員發(fā)現(xiàn)hTERT過表達能促進hTERT在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和胃癌細胞干性,并且hTERT表達的小分子感染RNA消耗,也會減少轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1和β-catenin介導(dǎo)的EMT。研究還表明,hTERT能與β-catenin相互作用,增強其核定位功能和轉(zhuǎn)錄活性,并結(jié)合β-catenin靶向波形蛋白啟動子,所有這些hTERT的影響都與其端粒延長功能,或者端粒酶活性無關(guān)。小鼠實驗也證明了hTERT體內(nèi)能刺激癌細胞繁殖侵襲,因此研究人員認(rèn)為hTERT能刺激EMT,并誘導(dǎo)癌細胞的干性,從而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),這也說明靶向hTERT也許可以通過抑制EMT和干細胞,防止癌癥的發(fā)展。